informator medyczny

Zespół Retta (ang. Rett syndrome, Rett's disorder, RTT) – neurologiczne zaburzenie rozwoju, uwarunkowane genetycznie, zaliczane do spektrum autystycznego. Na obraz kliniczny składa się szereg zaburzeń neurorozwojowych, które w większości wypadków prowadzą do znacznej i głębokiej niepełnosprawności ruchowej oraz znacząco ograniczają możliwość komunikacji z otoczeniem. Charakterystyczna dla Zespołu Retta jest nasilona dyspraksja (w wielu wypadkach apraksja) połączona ze specyficznymi ruchami stereotypowymi w obrębie kończyn górnych. Uważa się, że Zespół Retta stanowi jedną z najczęstszych przyczyn obniżenia poziomu rozwoju intelektualnego u dziewczynek.

Historia

Zespół opisał jako pierwszy austriacki pediatra, Andreas Rett (1924-1997) wiosną 1965 roku. W poczekalni swojego gabinetu zobaczył dwie matki z dziećmi, które – mimo, że nie były spokrewnione – zachowywały się bliźniaczo podobnie: siedząc na kolanach matek w charakterystyczny sposób zaplatały palce dłoni. Dr Rett znalazł jeszcze sześć przypadków choroby i opisał je wstępnie w artykule w "Wiener medizinische Wochenschrift"^[1]. W roku 1977 Rett opisał kolejne 22 dziewcząt u których wyodrębnił charakterystyczne cechy^[2]:

• stereotypowe ruchy rąk
• ataksję
• hiperamonemię
• ogólne stępienie afektu
• atrofię kończyn dolnych
• objawy charakterystyczne dla autyzmu dziecięcego

Temu charakterystycznemu zespołowi objawów nazwę "Rett Syndrome" nadał B.Hagberg, który nieświadom wcześniejszych prac Retta, w roku 1980 zaprezentował na konferencji naukowej własną prezentację 16. przypadków identycznego zespołu zaburzeń.

Pierwsze kryteria diagnostyczne Zespołu Retta zostały opracowane w 1984 roku przy współudziale samego Andreasa Retta. Dzięki sprecyzowaniu standardów diagnozowania do końca swojego życia Andreas Rett miał możliwość konsultowania aż 1000 dziewcząt z tym zaburzeniem rozwoju. Obecnie opisanych jest wiele tysięcy przypadków na całym świecie a prace badawcze nad Zespołem Retta trwają w obrębie różnych subdyscyplin naukowych.

Epidemiologia

Zespół Retta pojawia się u dziewczynek z częstotliwością od 1:10.000 do 1:23.000 żywych urodzeń^[3]. Wyższy wskaźnik częstości występowania związany jest z doliczaniem do liczby przypadków potwierdzonych badaniami genetycznymi grupy dziewcząt z tzw. "zespołem rettopodobnym"^[3].

Etiologia

Pierwszą mutację genu związanego z Zespołem Retta odkryto w 1999 roku. Był to gen MECP2 położony na chromosomie X w lokalizacji Xq28. Mutacja najczęściej (w około 99%) zachodzi de novo. Rodzinne występowanie Zespołu Retta jest niezwykle rzadkie i związane najczęściej z mozaiką germinalną lub występowaniem selektywnej inaktywacji chromosomu X za zmutowanym genem MECP2^[4].

Mutacje punktowe genu MECP2 wykrywane są u 80% dziewcząt manifestujących postać klasyczną zespołu i u ok. 40% postaci nietypowych. W ok. 8% przypadków postaci klasycznej i ok. 3% postaci nietypowej wykrywana jest duża delecja części lub całości genu. Zakłada się także możliwość występowania nietypowych, zwykle nie badanych rutynowo mutacji w innych regionach genu, lub mutacji innych genów (np. CDKL5 w postaciach atypowych)^[5], kodujących białka uczestniczące w tym samym szlaku molekularnym co MEPC2^[6]. Samo wykrycie mutacji nie jest równoznaczne z diagnozą Zespołu Retta. O ostatecznym rozpoznaniu decyduje zgodność z obrazem klinicznym.

Patomechanizm

Białko kodowane przez MECP2 odpowiada za proces transkrypcji, czyli "przepisywania" informacji z DNA do mRNA jądra komórkowego. Dotychczas wyodrębniono kilka genów regulowanych przez MECP2, w tym badacze zwracają szczególną uwagę na A2BP1, GAMT^[6] oraz przede wszystkim BDNF^[7].

Mutację genu A2BP1 wykrywano dotychczas u osób z padaczką, autyzmem i niepełnosprawnością intelektualną, co wydaje się w sposób oczywisty wiązać z Zespołem Retta.

Podobnie, mutacja genu GAMT, którego nieprawidłowe funkcjonowanie determinuje występowanie poważnych zaburzeń rozwoju intelektualnego, zaburzenia rozwoju mowy i padaczkę. Szczególnie obiecujące dla zrozumienia patomechanizmu w Zespole Retta są jednak badania nad ekspresją genu BDNF.

Badania na modelu zwierzęcym prowadzone pod kierunkiem Michaela Greenberga pokazały, że MeCP2 wiąże promotora BDNF i reguluje jego transkrypcję^[8]. Gen BDNF zlokalizowany jest na chromosomie 11 i odpowiada za kodowanie czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego. Czynnik BDNF należy do grupy neurotrofin – białek regulujących rozwój układu nerwowego, zapobiegających apoptozie neuronów oraz umożliwiających różnicowanie komórek progenitorowych. Szczególna rola genu MeCP2 polega na okresowym "wyciszaniu" i aktywowaniu genu BDNF w okresie wczesnego rozwoju człowieka. Mutacja MeCP2 w Zespole Retta powoduje obniżenie aktywności BDNF^[9] a co za tym idzie – nieprawidłowe kształtowanie się połączeń nerwowych.

Zespół Retta a płeć

Zespół Retta w klasycznej postaci dotyczy wyłącznie kobiet. Dla większości mężczyzn mutacja genu MECP2 jest wadą letalną i prowadzi do śmierci na etapie rozwoju płodowego lub ciężkiej encefalopatii noworodkowej z zejściem śmiertelnym przed 2. rokiem zycia W nielicznych przypadkach chłopcy z mutacjami MECP2 mogą dożyć wieku dorosłego wykazując głębszą lub głęboką niepełnosprawność intelektualną bez charakterystycznego dla Zespołu Retta okresu względnie prawidłowego rozwoju wczesnoniemowlęcego. Należy jednak zauważyć, że mutacje wykrywane w tej grupie chłopców, jakkolwiek dotyczą genu MECP2, nie muszą być tożsame z typową mutacją dla Zespołu Retta u dziewcząt^[10]. Chłopcy ci, najczęściej otrzymują diagnozę Mózgowego Porażenia Dziecięcego w postaci spastycznej. Brak występowania czynników ryzyka okołoporodowego i prenatalnego u chłopców z ciężką postacią spastyczności i głęboką niepełnosprawnością intelektualną powinien skłaniać do wykonania badań molekularnych.

Objawy

Zespół Retta często jest mylnie rozpoznawany jako autyzm, porażenie mózgowe czy ogólne zaburzenia rozwoju intelektualnego. Typowe objawy:

• normalny rozwój od urodzenia do 6-18 miesiąca życia
• utrata sprawności manualnej i zdolności mówienia
• ataksja
• niski wzrost, małe ręce i głowa (wtórna mikrocefalia)
• stereotypowe ruchy rąk (klaskanie, stukanie, wkładanie do ust), zgrzytanie zębami
• problemy z kontaktami społecznymi, ataki paniki, unikanie kontaktu wzrokowego
• napady padaczkowe w 81%^[11]
• problemy żołądkowo-jelitowe i oddechowe
• boczne skrzywienie kręgosłupa
• przykurcze mięśniowe.

Leczenie

Aktualnie nie istnieje żadna sprawdzona metoda leczenia przyczynowego. Dzięki intensywnej rehabilitacji obejmującej m.in. edukację dopasowaną do możliwości dziecka, opiekę logopedy i psychologa dziecięcego, od 2% do 15% pacjentek może samodzielnie funkcjonować. Ważna jest odpowiednio skomponowana dieta.

Szansę na opracowanie skutecznej terapii dają badania przeprowadzone na University of Edinburgh i University of Glasgow. Posługując się mysim modelem choroby uczeni dowiedli, że możliwe jest niemal całkowite wyeliminowanie objawów choroby, jeśli przywrócona zostanie aktywność genu MECP2^[12].

Przypisy

1. ↑ A. Rett: Über ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammonämie im Kindesalter. Wiener medizinische Wochenschrift, 116, 723-726 (1966)
2. ↑ Rett A.: Cerebral atrophy associated with hyperammonaemia. Clin Neurol, 1977, ss. 305–329. 
3. ↑ ^{3,0 3,1} Bentkowski Z., Tylko-Szymańska A.. Zespół Retta – aktualny stan wiedzu. „Pediatria Polska”. LXXII.2, s. 104, 1997. 
4. ↑ A.T.Midro: Genetyczne podłoże zespołu Retta – gen MECP2. „Neurologia Dziecięca”. [dostęp 16 kwietnia 2010].
5. ↑ International Foundation For CDKL5: The spectrum of CDKL5 disorders. [dostęp 20 kwietnia 2010].
6. ↑ ^{6,0 6,1} Marek Bodzioch: Kompendium chorób neurogenetycznych. Zespół Retta. „Medycyna Praktyczna Neurologia 2010/1”. [dostęp 20 kwietnia 2010].
7. ↑ Chiang Q, G Khare, Dani V, Nelson S, R Jänisch: BDNF Ameliorates Rett Syndrome in Mice. Neuron 2006. [dostęp 20 kwietnia 2010].
8. ↑ RSRT: E. Michael Greenberg, Ph.D.. [dostęp 21 kwietnia 2010].
9. ↑ Yi E. Sun: The Ups and Downs of BDNF in Rett Syndrome.. [dostęp 21 kwietnia 2010].
10. ↑ Vicky l. Brandt, Huda Y. Zhogbi: Zespół Retta. GeneReviews. [dostęp 16 kwietnia 2010].
11. ↑ Jian L., Nagarajan L., de Klerk N., Ravine D., Bower C., Anderson A., Williamson S., Christodoulou J., Leonard H. Predictors of seizure onset in Rett syndrome.. „The Journal of pediatrics”. 4 (149), ss. 542–7, październik 2006. doi:10.1016/j.jpeds.2006.06.015. PMID 17011329. 
12. ↑ Reversal of symptoms in an autism spectrum disorder

Bibliografia

1. The Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group. Diagnostic criteria for Rett syndrome. „Ann Neurol”. 23. 4, ss. 425-8, 1988. PMID 2454607. 

Linki zewnętrzne

• Polski serwis o zespole Retta (pol.)
• Międzynarodowa Baza Danych Zespołu Retta (pol.)
• Ogólnopolskie Stowarzyszenie Pomocy Osobom z Zespołem Retta (pol.)
• The International Rett Syndrome Foundation (ang.)
• RETT SYNDROME; RTT w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
• Geneva Foundation for Medical Education and Research (ang.)
• RSRF Rett Syndrome Research Foundation (ang.)
• The Blue Bird Circle Rett Center (ang.)