informator medyczny

Witamina D (ATC: A 11 CC 05) – grupa rozpuszczalnych w tłuszczach steroidowych organicznych związków chemicznych, które wywierają wielostronne działanie fizjologiczne, przede wszystkim w gospodarce wapniowo-fosforanowej oraz utrzymywaniu prawidłowej struktury i funkcji kośćca.

Podstawowe znacznie mają dwie formy witaminy D, różniące się budową łańcucha bocznego:

• ergokalcyferol (witamina D₂), naturalnie występujący w organizmach roślinnych/drożdżach
• cholekalcyferol (witamina D₃), naturalnie występujący w organizmach zwierzęcych

Witaminy D w organizmie człowieka tradycyjnie zalicza się do witamin, jednak spełniają one rolę prohormonów, ponieważ w wyniku przekształceń metabolicznych powstaje aktywna biologicznie postać – 1α,25-dihydroksycholekalcyferol.

W farmakoterapii witamina D znajduje zastosowanie przede wszystkim w profilaktyce i leczeniu krzywicy, osteomalacji i osteoporozy.

Biosynteza i metabolizm witaminy D u człowieka

Zarówno witamina D₂ jak i D₃ nie ma aktywności biologicznej i uzyskuje ją poprzez enzymatyczną hydroksylację przy tych samych atomach węgla ich cząsteczek. U ludzi biologicznie czynną formą witaminy D jest 1α,25-dihydroksywitamina D (1,25(OH)₂D).

Prowitaminą D₂ jest ergosterol, a D₃ – pochodna cholesterolu 7-dehydrocholesterol. W skórze, przede wszystkim w naskórku (głównie w keratynocytach warstwy rozrodczej), pod wpływem światła słonecznego 7-dehydrocholesterol ulega nieenzymatycznej fotoizomeryzacji do prewitaminy D, która pod działaniem energii cieplnej ciała przekształcona zostaje w ciągu kilku godzin w witaminę D₃^[1].
Przekształcenie prowitaminy D w prewitaminę D zachodzi pod wpływem promieniowania UV o długości 290-315 nm (zakres UV-B), a eksperymentalnie ustalono, że najbardziej efektywną długością fali świetlnej jest 295-300 nm (z maksimum przy 297 nm).
Nie ma niebezpieczeństwa powstawania toksycznych ilości witaminy D₃ w wyniku nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne, ponieważ w takiej sytuacji nadmiar prewitaminy i witaminy jest przez nie rozkładany.

Ocenia się, że ok. 80-100% dobowego zapotrzebowania na witaminę D₃ pochodzi z biosyntezy w skórze, a tylko w niewielkim stopniu wspomagane jest przez źródła pokarmowe. Jednak bardzo często skórna produkcja witaminy D (wraz ze spożytą z pokarmem) nie jest wystarczająca dla zapewnienia dobowego zapotrzebowania. Na produkcję w skórze mają wpływ m.in.: pora roku, zachmurzenie i zanieczyszczenia powietrza, szerokość geograficzna, stosowanie kremów z filtrem, pigmentacji skóry i starzenie się skóry.

Chole- i ergokalcyferol w połączeniu z białkiem wiążącym witaminę D są transportowane z jelita cienkiego, gdzie są wchłaniane i ze skóry, gdzie cholekalcyferol jest produkowany, do wątroby. W wątrobie zachodzi pierwszy etap biosyntezy aktywnej postaci witaminy D. Po enzymatycznej hydroksylacji przy węglu C-25 powstaje witamina 25-(OH)D. Reakcję tę katalizuje prawdopodobnie zespół hydroksylaz wchodzących w skład cytochromu P450 (CYP27A1, CYP3A4 oraz CYP2R1)^[2]. 25-(OH)D przekazywana jest, także w połączeniu z białkiem wiążącym witaminę D, z wątroby do nerek (a także do niektórych innych tkanek, np. skóry oraz komórek odpornościowych) gdzie przez działanie enzymu 1α-hydroksylazy (CYP27B1) dochodzi do powstawania aktywnej formy witaminy D – 1α,25-(OH)₂D. Obie aktywne formy (1α,25-(OH)₂D₂ i 1α,25-(OH)₂D₃) charakteryzują się identycznymi własnościami, jednak ze względu na rozpowszechnienie częściej stosowana jest 1α,25-dihydroksycholekalcyferol (1,25-(OH)₂D₃) czyli kalcytriol.
Istnieje około 10 prowitamin, z których powstają związki wykazujące aktywność witaminy D. Przemysłowa produkcja witaminy D ogranicza się głównie do tych dwóch.

Ważnym metabolitem witaminy D jest 24R,25-dihydroksywitamina D, która powstaje na alternatywnym szlaku hydroksylacji 25(OH)-witaminy D.

Ocenia się, że ok. 80-100% dobowego zapotrzebowania na witaminę D₃ pochodzi z biosyntezy w skórze, a tylko w niewielkim stopniu wspomagane jest przez źródła pokarmowe.

Aktywność biologiczna

Główne działanie witaminy D polega na jej wpływie na regulację homeostazy wapnia i fosforanów. Dwa główne narządy efektorowe związane z tą funkcją, na które działają aktywne metabolity witaminy D to przede wszystkim jelita i kości, a w mniejszym stopniu nerki. W jelitach dochodzi do zwiększenia wchłaniania wapnia, z kości uwalnia wapń i fosforany (przy hipokalcemii) w nerkach współdziała z parathormonem w reabsorbcji wapnia.

Aktywne metabolity witaminy D charakteryzują się szerokimi i różnorodnymi działaniami biologicznymi. Aktywność witaminy D wywierana jest poprzez działania genomowe i niegenomowe. Witamina D w wielu tkankach i komórkach łączy się z jądrowym receptorem witaminy D (VDR), a następnie tworzy heterodimer z receptorem kwasu 9-cis retinowego (RXR) o własnościach czynnika transkrypcyjnego, przez co zapoczątkowuje działania genomowe. Witamina D kontroluje ponad 200 genów^[3]

Działania niegenomowe mediowane są przez zlokalizowany w błonie komórkowy receptor, który jest odmienny od receptora jądrowego i uruchamia wewnątrzkomórkowe szlaki metaboliczne modulujące działania wynikające z ekspresji genowej.

Działania witaminy D

Układ kostny

Witamina D wywiera znaczący wpływ na metabolizm kości – zwiększa w osteoblaście ekspresję RANKL, a ten z kolei aktywuje RANK w prekursorze osteoklasta, co prowadzi do powstania dojrzałego osteoklasta, który przez działanie resorpcyjne powoduje uwalnianie wapnia z kośćca. W okresie rozwojowym ma istotne znaczenie w kształtowaniu się kości i zębów. Niedobór witaminy D (hipowitaminoza, awitaminoza) u dzieci prowadzi do krzywicy, zaburzenia mineralizacji kości i zmniejszenia masy kostnej, a u dorosłych wywołuje bóle kostne^[4][5], osteomalację i osteoporozę

Układ nerwowy i mięśniowy

Ma korzystny wpływ na system nerwowy i mięśniowy. Regeneruje neurony, zwiększa masę mięśniową i siłę mięśni. Niedobór witaminy D prowadzi do mialgii i miopatii.

Układ immunologiczny

Ma działanie immunomodulujące i pośrednio przeciwbakteryjne. Witamina D aktywuje geny kodujące peptydy przeciwbakteryjne (o cechach naturalnych antybiotyków), katelicydynę i β-defensynę 2^[6]. Katelicydyna wykazuje aktywność biologiczną przeciw wielu bakteriom, w tym bakteriom gruźlicy, co może tłumaczyć skuteczność "słonecznej kuracji" zalecanej w XIX wieku w leczeniu tej choroby. Katelicydna produkowana jest przez komórki odpornościowe przy zetknięciu ze ścianami komórkowymi bakterii, w obecności formy 25D witaminy D. Działanie przeciwzapalne polega na hamowaniu produkcji cytokin.
Badania na dużą skalę pokazały, że suplementacja witaminy D w dzieciństwie zmniejsza ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1. Inne badania wykazały, że suplementacja tej witaminy u osób z cukrzycą typu 2 ostatnio zdiagnozowaną poprawiła wydzielenie insuliny i tolerancję glukozy^[7]. Wspomaga komórki szpiku kostnego spełniające funkcje obronne (wspomaganie leczenia chorób autoimmunologicznych). W stwardnieniu rozsianym – sezonowe braki witaminy D powodują zaostrzenie objawów choroby wczesną wiosną i złagodzenie jesienią. Częstsza ekspozycja na światło słoneczne w dzieciństwie obniża ryzyko zachorowania. Wyższy poziom witaminy D we krwi obniża ryzyko zachorowania na SM wśród białych^[8]. Zwiększa odporność – wśród etiopskich dzieci z zapaleniem płuc 13 razy częściej występuje krzywica^[9]. Ma działanie antyproliferacyjne i zapobiega powstawaniu komórek nowotworowych, wpływa na apoptozę i angiogenezę^[3]. Obserwuje się odwrotną korelację między ilością ekspozycji na światło słoneczne a występowaniem pewnych typów nowotworów. U zwierząt syntetyczny analog formy 1,25(OH)₂D, EB1089 (nie powoduje on zwiększonego odkładania się wapnia), o 80% zmniejszał wzrost raków głowy, szyi, piersi i gruczołu krokowego. Dzieje się to przez stymulację genu GAAD45a, hamującego wzrost przy uszkodzeniu DNA. Innymi aktywowanymi genami są geny odpowiedzialne za dojrzewanie i różnicowanie się komórek. Według badań przeprowadzonych na 17 tys. osób wyższy poziom witaminy D w surowicy nie wpływa na całkowitą liczbę zgonów z powodu raka. Osoby z wyższym poziomem mają niższe ryzyko zachorowania na raka jelita grubego i piersi, ale jest to rekompensowane zwiększonym ryzykiem zachorowania na inne nowotwory^[10].

Analiza 18 wyników badań, w których łącznie uczestniczyło 57 tys. ludzi, wykazała że wśród przyjmujący witaminę D, w średniej dawce 528 j.m., śmiertelność spadła o 7%^[11].

Układ krążenia

Witamina D reguluje układ renina-angiotensyna-aldosteron, co pośrednio wpływa na ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.

Układ rozrodczy

Witamina D wywiera także działania na układ rozrodczy: zwiększa spermatogenezę i rozrodczość oraz hamuje rozrost endometrium.

Działania metaboliczne w wielu tkankach

Witamina D stymuluje zdolność do regeneracji wątroby. Poprzez wpływ na jej działanie antyproliferacyjne, nasilające różnicowanie i apoptozę oraz antyangiogeniczne może wpływać przeciwnowotworowo.

W organizmie człowieka witamina D odgrywa rolę pośrednią między witaminą (dostarczana z zewnątrz) a hormonem (produkowana przez jedną tkankę, skórę, oddziałuje na inne – poprzez VDR działają, np. estrogeny i testosteron).

Właściwości chemiczne

Pierwotnie stosowano nazwę witamina A (od antirachitic – przeciwkrzywicza), ponieważ zauważono, że chroni przed krzywicą i osteoporozą oraz pomaga w leczeniu tych chorób.

Witamina D posiada wspólny dla steroidów rdzeń cyklopentanoperhydrofenatrenowy, z tą różnicą, że pierścień B uległ rozszczepieniu. Nie rozpuszcza się w wodzie, ale jest rozpuszczalna w tłuszczach. Jest dość odporna na działanie podwyższonej temperatury. Nie ulega rozpadowi w czasie długotrwałego przechowywania, o ile zostaną zapewnione odpowiednie warunki (m.in. brak ekspozycji na promieniowanie UV). Ponadto jest stosunkowo trwała w środowisku zasadowym i zarazem wrażliwa na działanie kwasów. Ergokalcyferol ogrzewany powyżej temperatury 160-190 °C przechodzi w biologicznie nieaktywne izomery.

Prowitaminą D₂ jest ergosterol, a prowitaminą D₃ jest 7-dehydrocholesterol.

Źródła witaminy D

Źródła pokarmowe

Pod wpływem światła słonecznego w drożdżach i roślinach powstaje ergokalcyferol.

Najwięcej cholekalcyferolu zawiera mięso niektórych ryb (łosoś, dorsz, tuńczyk, śledź, makrela, sardynki, węgorz i inne) oraz tran. Ważnymi źródłami cholekalcyferolu są: wątroba, ser, żółtko jaj i niektóre grzyby.

W celu zapobieżenia ewentualnym niedoborom witaminy D, niektóre produkty spożywcze są w nią wzbogacane. W USA: mleko i jogurt, płatki śniadaniowe, sok pomarańczowy oraz margarynę. W krajach europejskich są to: margaryna i płatki śniadaniowe. W Polsce obligatoryjnie margaryny wzbogaca się w witaminy A i D.

Biofotosynteza w skórze

Dobowe zapotrzebowanie^[13]

Ustalenie norm dziennego zapotrzebowania na witaminę D jest utrudnione, ponieważ jej głównym źródłem (często zapewniającym w 100% zapotrzebowanie), jest cholekalcyferol powstający w skórze. Normy ustala się w celu prewencji chorób i zachowania pełni zdrowia.

• niemowlęta: norma zalecana 20 µg, poziom bezpieczny 10 µg
• dzieci (1-9 r.ż): 15 µg, poziom bezpieczny 10 µg
• młodzież i osób po 60 r.ż.: 10 µg, poziom bezpieczny 5 µg

FDA zaleca spożywanie 10 µg (400 j.m.) witaminy D na dobę u dzieci powyżej 4 r.ż. i dorosłych (przy diecie zawierającej 2000 kcal)^[14]. Inna amerykańska instytucja naukowa zaleca spożywanie na dobę 5 µg w wieku do 51 roku życia, 10 µg w wieku 51-70 i 15 µg powyżej 71 roku życia^[15].

Dla osób powyżej 60 lat Międzynarodowa Fundacja Osteoporetyczna (ang. International Osteoporosis Foundation) i zaleca poziom 25OHD w surowicy wynoszący 75 nmol/L (30 ng/ml) osiągnięty przez spożywanie 20 – 25 μg/dzień (800 – 1000 IU/dzień). Do czasu ogłoszenia tych zaleceń w 2010 efektywność wyższych dawek w zapobieganiu upadkom i złamaniom nie została oceniana w badaniach klinicznych. U osób: otyłych, z osteoporozą, o ograniczonej ekspozycji na słońce (obłożenie chorych, kalek), z zaburzeniami wchłaniania oraz u nie-Europejczyków może być koniecznym zwiększenie spożycia do 50 μg/dzień (2 000 IU/dzień). U tych zagrożonych osób Fundacja zaleca pomiar 25OHD w surowicy i powtórzenie pomiaru po 3 miesiącach suplementacji w celu sprawdzenia, czy stężenie witaminy D osiągnęło pożądany poziom. 2,5 μg (100 IU) dodanej witaminy D zwiększy poziom 25OHD w surowicy o około 2,5 nmol/L (1,0 ng/ml)^[16].

Poziom witaminy D

Przy odpowiednim nasłonecznieniu ilość, która jest wytwarzana w skórze jest na tyle wystarczająca, że nie trzeba czerpać jej dodatkowo ze źródeł pokarmowych (nie jest więc do końca witaminą). Ilość wytwarzanej witaminy D u ludzi podlega wahaniom sezonowym i zazwyczaj spada im dalej na północ lub południe teren jest położony. W strefie klimatu umiarkowanego ilość światła słonecznego dostarczana przez około połowę roku jest za mała, aby skóra człowieka mogła sama wytworzyć dostateczną ilość witaminy.

Witamina D krąży w organizmie głównie w postaci 25(OH)D₃. Najbardziej aktywną biologicznie formą jest 1,25(OH)₂D₃, której poziom jest regulowany hormonalnie^[17]. Z tego względu bardziej wiarygodne jest oznaczanie poziomu 25(OH)D₃. W umiarkowanym niedoborze witaminy D, a także w trakcie leczenia stężenia 1,25(OH)₂D₃ mogą być fałszywie wysokie i wprowadzać w błąd, zaś w przypadku przedawkowania pozostawać w normie.

Prawidłowy poziom witaminy D wynosi ≥15 ng/ml (37,5 nM/l), wartości poniżej 10–11 ng/ml powiązane są z niedoborem witaminy D, a wartości utrzymujące się stale powyżej 200 ng/mg są uważane za potencjalnie toksyczne, jednak wielkość ta opiera się na małej liczbie danych^[18].

Skutki niedoboru

Przyczynami niedoboru są małe spożycie w połączeniu z małą ekspozycją na słońce (UVB) i różne zaburzenia, w tym rzadko dziedziczne, takie jak zaburzenia wchłaniania, choroby zakłócające przemianę witaminy D w wątrobie i nerkach w jej aktywne biologicznie metabolity.

Awitaminoza grozi krzywicą u dzieci i młodzieży, rozmiękaniem kości (osteomalacja) i osteoporozą u dorosłych, złamaniami, skrzywieniami i zwyrodnieniami układu kostnego, zniekształceniami sylwetki, złym funkcjonowaniem układu nerwowego i mięśniowego, zapaleniem spojówek, stanami zapalnymi skóry, osłabieniem organizmu i zmniejszeniem odporności, pogorszeniem słuchu, osłabieniem i wypadaniem zębów oraz zwiększeniem się ryzyka chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza cukrzycy typu I, choroby Leśniowskiego-Crohna, raka pęcherza moczowego, piersi, jelita grubego, okrężnicy i jajnika. Osoby z chorobą Parkinsona^[19] i stwardnieniem rozsianym^[20] mają niższe stężenie witaminy D w surowicy.

Badania z 2005 pokazały, że u 92% zdrowych młodych kobiet (próba 420 dziewcząt) z Europy Środkowej i Północnej, poziom witaminy D jest niski (<20 ng/ml)

Skóra o ciemnej karnacji produkuje witaminę D około sześciu razy wolniej, na skutek pochłaniania promieniowania UV przez melaninę. Powoduje to, że Murzyni mają przeważnie o połowę mniejsze stężenie witaminy D we krwi niż biali. Kremy ochronne redukują jej produkcję o około 98%.

Dzienna dawka witaminy D u osoby o jasnej karnacji powstaje w trakcie 5-15 minutowej ekspozycji między godziną 10 a 15. Dorosła kobieta (o jasnej karnacji) podczas opalania w bikini, wytwarza około 10 000 IU w czasie 15-20 min.

Obecnie trwają badania weryfikujące zalecane dzienne spożycie witaminy D.

Skutki nadmiaru

Nie jest możliwe wywołanie hiperwitaminozy przy zwykłej diecie lub intensywnej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. Nadmierna ilość promieni UV rozkłada witaminę D do suprasterolu zapobiegając nadprodukcji. Do przedawkowania witaminy D podawanej doustnie dochodzi rzadko, ponieważ wymaga podawania przewlekle dużych dawek tej witaminy – ok. 50 tys. j.m. na dobę lub więcej. W niektórych chorobach np. sarkoidozie, gruźlicy czy idiopatycznej hyperkalcemii o wiele mniejsze dawki niewiele przekraczające dawki terapeutyczne (np. powyżej 1000 j.m. na dobę) mogą już spowodować objawy zatrucia. Poziom witaminy D przekraczający 200 ng/ml (500 nmoli/L) uważa się za potencjalnie toksyczny prowadzący do hiperkalcemii i hiperfosfatemii^[21]. Tolerowalny wyższy poziom przyjmowania witaminy D został określony na 2000 j.m.^[15]

Występujące objawy są związane z hiperkalcemią – nudności i wymioty, brak apetytu, zaparcia, osłabienie i łatwe męczenie się, nadmierne pragnienie, wzmożone oddawanie moczu, świąd skóry, bóle głowy. Przy towarzyszącej hiperkalciurii może dochodzić do tworzenia złogów nerkowych (kamica nerkowa), a także zwapnień (nefrokacynoza), następnie do niewydolności nerek. Złogi wapniowe mogą pojawiać się w tkankach: np. tętnicach, sercu, płucach. U dzieci można zaobserwować opóźnienia w rozwoju psychomotorycznym.

Historia

Do odkrycia doprowadziły badania nad krzywicą, dziecięcą chorobą kośćca, która była szeroko rozpowszechniona w miastach w czasach rewolucji przemysłowej. Na początku XIX wieku badacze wykryli, że lecznicze działanie u dzieci chorych na krzywicę ma promieniowanie ultrafioletowe i olej z wątroby dorsza.

Kąpiele słoneczne jako metodę leczenia krzywicy opisał w 1822 roku polski lekarz i uczony Jędrzej Śniadecki^[22].

Przez stulecia medycyna ludowa stosowała tran jako remedium w leczeniu krzywicy. Na przełomie XIX i XX wieku badania naukowe skupiły się na wykryciu czynnika przeciwkrzywiczego w tranie. Odkrycia dokonał w 1922 r. McCollum, napowietrzając i ogrzewając go rozłożył znajdującą się w nim substancję przeciwdziałającą kseroftamii (witamina A), pozostawiając działanie nietknięte działanie przeciwkrzywicze tranu. Przez co udowodnił, że są to odmienne substancje chemiczne. Czynnik przeciwkrzywiczy został nazwany witaminą D^[23].

Poprzez naświetlanie ergosterolu, sterolu uzyskanego z drożdży, otrzymano produkt który nazwano witaminą D₁, lecz później ustalono, że jest to w rzeczywistości mieszanina ergokalcyferolu i lumisterolu. W 1931 roku poprzez separację uzyskano z "witaminy D₁" ergokalcyferol, czyli witaminę D₂. Sądzono wówczas, że jest ona tożsama z witaminą wytwarzaną w skórze, jednak dalsze badania wykazały, że są to różne związki chemiczne. Dalsze badania wykazały istnienie prekursora witaminy D w skórze – 7-dehydrocholesterolu oraz doprowadziły w 1936 roku do odkrycia witaminy D₃. Dalsze badania w 2. połowie XX wieku doprowadziły do szczegółowego poznania funkcji i metabolizmu witaminy D.

• 1968 – wyizolowanie pierwszego aktywnego metabolitu witaminy D, 25-hydroksywitaminy D₃ (25OHD₃)^[24]

Preparaty

W Polsce w profilaktyce i leczeniu stosuje się głównie cholekalcyferol, a np. w USA ergokalcyferol. Preparaty zawierające witaminę D (lub jej metabolity) są obecne na polskim rynku, głównie:

• w postaci cholekalcyferolu
• jako preparaty złożone cholekalcyferolu ze związkami wapnia lub ze związkami wapnia i innych składników
• preparaty złożone cholekalcyferolu z retinolem
• preparaty złożone cholekalcyferolu z phytomenadionem (witamina K)
• w postaci kalcytriolu
• w postaci alfakalcydiolu
• w postaci kalcyfediolu

Dawkowanie

Dawki witaminy D stosowane są ustalane indywidualnie i zależą od konkretnej sytuacji klinicznej. Ze względu na ścisły związek poziomu witaminy D z poziomem wapnia, przed i w trakcie leczenia należy go monitorować.

Profilaktyka

Doustne:

• dzieci po 4. tygodnia życia niemowlęta donoszone, prawidłowo pielęgnowane, przebywające często na świeżym powietrzu oraz dzieci do 2-3. roku życia – 500 j.m./dobę
• po 4. tygodnia życia u wcześniaków, bliźniąt i niemowląt żyjących w złych warunkach socjalnych 1000 j.m./dobę
• dorośli: 500-1000 j.m./d.

Leczenie

Leczenie doustne:

• od 4. tygodnia życia do 18. roku życia 3 000-10 000 j.m./dobę przez 4-6 tygodni pod ścisłą kontrolą lekarską (można powtórzyć po tygodniowej przerwie)
• w krzywicy i osteomalacji 1000-5000 j.m./dobę
• w osteoporozie 1000-3000 j.m./dobę
• w niedoczynności przytarczyc i rzekomej niedoczynności przytarczyc 10 000-20 000 j.m./dobę w zależności od stężenia wapnia w surowicy

Stężenie wapnia we krwi należy kontrolować co 4-6 tygodni, następnie co 3-6 miesięcy.

Przypisy

1. ↑ Webb AR. Who, what, where and when-influences on cutaneous vitamin D synthesis. „Prog. Biophys. Mol. Biol.”. 92 (1), ss. 17–25, 2006. doi:10.1016/j.pbiomolbio.2006.02.004. PMID 16766240. 
2. ↑ DE. Prosser, G. Jones. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D.. „Trends Biochem Sci”. 29 (12), ss. 664-673, 2004. doi:10.1016/j.tibs.2004.10.005. PMID 15544953. 
3. ↑ ^{3,0 3,1} MF Holick. Vitamin D Deficiency. „NEJM”. 357, ss. 266-28, 2007. 
4. ↑ FM III Gloth, JM Lindsay, LB Zelesnick. Can vitamin D deficiency produce an unusual pain syndrome?. „Arch Intern Med”. Tom 28. 151, ss. 1662-1664, 1991. 
5. ↑ GA Plotnikoff, JM Quigley. Prevalence of severe hypovitaminosis D in patients with persistent, nonspecific musculoskeletal pain. „Mayo Clin Proc”. 78, ss. 1463-1470, 2003. 
6. ↑ TT Wang, FP Nestel, V Bourdeau. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression.. „J Immunol.”. 173. 5, ss. 2909-12, 2004. 
7. ↑ "Słoneczny hormon " (pol.). Dziennik Polski, 13 maja 2009. [dostęp 15 maja 2009].
8. ↑ Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. „JAMA”, ss. 2832-8, 2006. doi:10.1001/jama.296.23.2832. PMID 17179460. 
9. ↑ Muhe L, Lulseged S, Mason KE, Simoes EA. Case-control study of the role of nutritional rickets in the risk of developing pneumonia in Ethiopian children.. „Lancet”. 349 (9068), ss. 1801-1804, 1997. doi:10.1016/S0140-6736(96)12098-5. PMID 9269215. 
10. ↑ Freedman DM, Looker AC, Chang SC, Graubard BI. Prospective Study of Serum Vitamin D and Cancer Mortality in the United States. „J Natl Cancer Inst”. 99 (21), ss. 1594-1602, 2007. doi:10.1093/jnci/djm204. PMID 17971526. 
11. ↑ P. Autier, S. Gandini. Vitamin D supplementation and total mortality. A meta-analysis of randomized controlled trials.. „Arch Intern Med”. 167 (16), ss. 1730-7, IX 2007. doi:10.1001/archinte.167.16.1730. PMID 17846391. 
12. ↑ Kunachowicz H., Nadolna I., Przygoda B. i wsp.: Tabele składu i wartości odżywczej żywności. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa, 2005
13. ↑ Normy żywienia opublikowane przez Instytut Żywności i Żywienia (dostęp 10.02.2008)
14. ↑ Food and Drug Administration – Reference Daily Intakes (RDI) (dostęp 10.02.2008)
15. ↑ ^{15,0 15,1} Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes: Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D and Fluoride. National Academy Press, Washington, DC, 1999.
16. ↑ B. Dawson-Hughes i współpracownicy. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. „Osteoporosis International”, IV 2010. doi:10.1007/s00198-010-1285-3. 
17. ↑ Vitamin D: Vitamin Deficiency, Dependency, and Toxicity: Merck Manual Professional
18. ↑ Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin D. Office of Dietary Supplements, National Institutes of Health, 2009-11-13. [dostęp 2010-11-04].
19. ↑ Evatt ML, Delong MR, Khazai N, Rosen A, Triche S, Tangpricha V. Prevalence of vitamin d insufficiency in patients with Parkinson disease and Alzheimer disease. „Arch. Neurol.”, ss. 1348–52, październik 2008. doi:10.1001/archneur.65.10.1348. PMID 18852350. 
20. ↑ Pierrot-Deseilligny C. Clinical implications of a possible role of vitamin D in multiple sclerosis. „Journal of Neurology”, ss. 1468-1479, 2009. doi:10.1007/s00415-009-5139-x. PMID 19399382. 
21. ↑ Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin D
22. ↑ „Świat Nauki”. Styczeń 2008 (197), 2008. Joanna Zimakowska – red. nacz.. Warszawa: Prószyński Media Sp. z o.o.. ISSN 08676380. 
23. ↑ McCollum EV, Simmonds N, Becker JE, Shipley PG. Studies on experimental rickets. XXI. An experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. J Biol Chem. 1922;53:293–31 plik PDF
24. ↑ Blunt JW, DeLuca HF, Schnoes HK. 25-hydroxycholecalciferol. A biologically active metabolite of vitamin D3. Biochemistry. 1968 Oct;7(10):3317–3322

Bibliografia

• Hanna Myśliwiec, Michał Myśliwiec. Rola witaminy D w ustroju. „Medycyna po Dyplomie”. Wrzesień 2007. 16/9, ss. 130-135, 2007. 
• Luz Tavera-Mendoza, John White. Słoneczna tarcza. „Świat Nauki”. Styczeń 2008. 1 (197). Ss. 34-41. 
• Dobrzańska A. i Zespół Ekspertów Polskie zalecenia dotyczące profilaktyki niedoborów witaminy D – 2009
• Zdzisław Sikorski, Chemia żywności, Wydawnictwa Naukowo-Techniczne. Warszawa 2000. ISBN 83-204-2448-8

Zobacz też

• ergosterol

Linki zewnętrzne

• Animacja w formacie Adobe Flash ilustrująca przemiany metaboliczne witaminy D